Sieben Todsünden kennt die christliche Kirche. Sieben Todsünden kennt aber auch John Doe (Kevin Spacey). John Doe – eigentlich ein fiktiver Name (ähnlich Otto Normalbürger), der bei Gerichtsvorgängen verwendet wird, wenn kein richtiger Name bekannt ist – wird von den Detectives William Somerset (Morgan Freeman) und David Mills (Brad Pitt) gejagt.
Somerset, der kurz vor seiner Pensionierung steht, soll Mills als seinen Nachfolger einarbeiten. Aufgrund von Spannungen beim ersten Leichenfund wird Mills auf einen anderen Fall angesetzt. Nachdem Somerset aber die zwei grausamen Mordfälle, als Strafen für die Todsünden Maßlosigkeit und Habsucht, miteinander in Verbindung bringen kann, scheint gewiss, dass noch fünf weitere Morde folgen werden. Außerdem deutet alles darauf hin, dass es sich bei dem Täter um einen überdurchschnittlich intelligenten und grausamen Mann handelt, der die Ermittler mit subtilen Hinweisen an den Tatorten zu lenken versucht.